活性成份：伊布替尼

化学名称：l-{（3R）-3-［4-氨基-3-（4-苯氧基苯酚）」H-毗哩［3，4-d］嚅嚏-1-基］哌嚏-1-基}丙-2-烯-1-酮

化学结构式：

分子式：C₂₅H₂₄N₆O₂

分子量：440.50

辅料：微晶纤维素、交联短甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗，或者不适合接受化学免疫治疗的华氏巨球蛋白血症患者的一线治疗。

本品联用利妥昔单抗，适用于华氏巨球蛋白血症患者的治疗。

用法

本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。本品不得与葡萄柚汁同服。

推荐用量

套细胞淋巴瘤（MCL）

本品治疗MCL的推荐剂量为560mg（4粒140mg的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）

本品单药治疗CLL/SLL和WM，或与利妥昔单抗联合治疗WM的推荐剂量为420mg（3粒140mg的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

本品与利妥昔单抗联合用药时，如果在同一天给药，建议在利妥昔单抗给药前给予本品。

出现不良反应时的剂量调整

出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平（恢复）时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊（每日140mg）。如有需要，可以考虑再减少140mg剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。

剂量调整建议描述如下：

与P450 3A（CYP3A）酶抑制剂同时给药时的剂量调整

与中效和强效CYP3A抑制剂同时使用时，伊布替尼的暴露量增加，需调整伊布替尼的剂量。

停用CYP3A抑制剂后，恢复本品之前的给药剂量（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

肝损伤患者用药时的剂量调整

轻度肝损伤患者（Child-PughA级）的推荐剂量是每天140mg（1粒胶囊）。中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级和C级）应避免使用本品（参见【用法用量】中的特殊人群用药和【药代动力学】）。

漏服剂量

如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

特殊人群用药

肝损伤

伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。

不建议中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级和C级）服用本品。尚未在Child-Pugh评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。

建议轻度肝损伤患者（Child-PughA级）调整剂量。严密监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。（参见【药代动力学】）。

育龄女性和男性

妊娠试验

开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠检查。

避孕

女性

妊娠期间不应使用本品。建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后1个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。

男性

建议男性在服用本品期间以及结束治疗后3个月内避免生育。

血浆置换

本品治疗之前和治疗期间，华氏巨球蛋白血症患者可能通过血浆置换治疗高黏血症。不需要对本品进行剂量调整。

【不良反应】

以下具有临床意义的不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

•出血

•感染

•血细胞减少

•间质性肺疾病

•心律失常类疾病

•白细胞淤滞

•高血压

•继发恶性肿瘤

•肿瘤溶解综合征

临床试验经验

因为临床试验的实施条件大不相同，所以在一项药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良事件发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良事件发生率。

套细胞淋巴瘤

下面描述的数据反映了在MCL患者中的2期临床试验（PCYC-1104-CA）和3期临床试验（MCL-3001）中伊布替尼的暴露情况。

MCL患者最常发生的不良反应（220%）是腹泻、出血（如青肿）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。

最常见的3级或4级不良反应（25%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。

不良反应导致的停药和减量

接受伊布替尼治疗的250例MCL患者中，7例（3%）患者因不良反应停药。导致停药的最常见的不良反应包括出血、感染性肺炎和血小板减少症。6%的患者因不良反应减量。

试验PCYC-1104-CA

以下数据反映了在临床试验PCYC-1104-CA中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入111例既往至少接受过一种治疗的MCL患者，每日接受伊布替尼560mg治疗，中位治疗持续时间为8.3个月。

最常发生的不良反应（≥20%）是血小板减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、骨骼肌肉疼痛、外周水肿、上呼吸道感染、恶心、青肿、呼吸困难、便秘、皮疹、腹痛、呕吐和食欲下降（参见表1和2）。

最常见的3级或4级非血液学不良反应（≥5%）是感染性肺炎、腹痛、房颤、腹泻、疲乏和皮肤感染。

使用伊布替尼治疗曾发生致死性和严重肾衰竭事件。9%的患者肌酢水平升高至正常上限值的1.5-3倍。

釆用伊布替尼每日560mg单药治疗MCL的试验（N=111）中发生率≥10%的不良反应见表1。

患者发生治疗期间4级血小板减少症（6%）和中性粒细胞减少症（13%）。

试验中10例患者（9%）因为不良反应停药（N=111）。导致停药的最常见不良反应是硬膜下血肿（1.8%）。14%的患者发生导致剂量降低的不良反应。

发生淋巴细胞增多症，淋巴细胞计数超过400,000/mcL的MCL患者出现过颅内出血、困倦、步态不稳和头痛。但是，其中一些事件是在疾病进展的情况下发生的。

40%的患者在研究中尿酸升高，包括13%的尿酸值高于10mg/dL。15%的患者报告了高尿酸血症不良反应。

试验MCL-3001

下面描述的不良反应反映了在临床试验MCL-3001中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入既往至少接受过一种治疗的MCL患者，中位治疗持续时间为14.4个月。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

下文所述数据反映了CLL或SLL患者的一项单组、开放临床试验（PCYC-1102-CA）和三项随机、对照临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001）中伊布替尼的暴露情况（总病例数=1278，其中668例患者接受了伊布替尼治疗）。PCYC-1102-CA包含51例既往经治CLL/SLL患者，PCYC-1112-CA包含391例随机接受伊布替尼或奥法木单抗单药治疗的既往经治CLL或SLL患者，PCYC-1115-CA包含269例随机接受伊布替尼或苯丁酸氮芥单药治疗的65岁或以上的CLL或SLL初治患者，CLL-3001包括578例随机接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的既往接受过治疗的CLL或SLL患者。

试验PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中接受伊布替尼治疗的CLL或SLL患者最常发生的不良反应（220%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中有4-10%的伊布替尼治疗患者由于不良反应而停药，其中包括感染性肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少症（各1%）。大约6%的患者因不良反应而降低剂量。

试验PCYC-1102-CA

既往接受过治疗的CLL或SLL的患者接受伊布替尼每日420mg单药治疗的CLL或SLL试验（N=51）中，发生率上10%（中位治疗持续时间为15.6个月）的不良反应和实验室检查异常见表4和表5。

试验PCYC-1112-CA

表6和表7描述了试验PCYC-1112-CA中既往接受过治疗的CLL或SLL患者接受伊布替尼治疗后的不良反应和实验室检查异常，伊布替尼和奥法木单抗的中位暴露持续时间分别为8.6个月和5.3个月。

试验PCYC-1115-CA

下文表8描述了试验PCYC-1115-CA中伊布替尼治疗的不良反应（中位暴露持续时间为17.4个月）。苯丁酸氮芥的中位暴露持续时间为7.1个月。

试验CLL-3001

表9描述了试验CLL-3001中既往接受过治疗的CLL或SLL患者接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗后的不良反应，伊布替尼和安慰剂组的中位暴露持续时间分别为14.7个月和12.8个月。

接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的患者分别有7%和2%发生了不同级别的房颤，其中3级和4级房颤的发生率分别是3%和1%。

华氏巨球蛋白血症（WM）

下文所述数据反映了一项开放性临床研究（PCYC-1118E）中63例既往经治WM患者和一项随机III期临床研究（PCYC-1127-CA）中75例初治或既往经治WM患者的伊布替尼暴露情况。研究PCYC-1127-CA还有一个额外的单药治疗组，包含31例既往使用含利妥昔单抗的方案治疗失败的既往经治WM患者。

WM研究（PCYC-1U8E和PCYC-1127-CA）中最常发生的不良反应（≥20%）为出血（如青肿）、腹泻、骨骼肌肉疼痛、皮疹、恶心和中性粒细胞减少症。

最常见的3/4级不良反应（≥5%）为中性粒细胞减少症、感染性肺炎、高血压、房颤和血小板减少症。

在WM研究（PCYC-1118E和PCYC-1127-CA）中，接受伊布替尼治疗的患者中4%因不良反应中止治疗。11%的患者因不良反应减少剂量。

研究1118和研究1127单药治疗组

下表10和表11描述的不良反应和实验室检查异常反映了伊布替尼在研究1118（中位暴露时间为11.7个月）和研究1127单药治疗组（中位暴露时间为33个月）中暴露的情况。

研究1127

下文表12描述了研究1127中初治或既往经治WM患者暴露于伊布替尼+利妥昔单抗（中位暴露时间为25.8个月）和暴露于安慰剂+利妥昔单抗（中位暴露时间为15.5个月）发生的不良反应。

接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的患者中有1%观察到3级或4级输液反应。在接受安慰剂联合利妥昔单抗治疗患者中有16%观察到3或4级输液反应。

其他重要不良反应

心律失常类疾病

在随机对照试验（n=1605；805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为14.8个月，800例对照组患者为5.6个月）中，伊布替尼组和对照组患者中任何级别的室性快速性心律失常（室性期外收缩，室性心律失常，室颤，室扑和室性心动过速）的发生率分别是1.0%和0.5%，发生3级或以上事件的受试者比例为0.2%和0%。此外，伊布替尼治疗组和对照组患者任何级别房颤和房扑的发生率为9%和1.4%，3级或以上事件的发生率为4.1%和0.4%。

腹泻

在随机对照试验（n=1605；805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为14.8个月，800例对照组患者为5.6个月）中，伊布替尼治疗组患者中任何级别腹泻的发生率为39%，而对照组为18%。伊布替尼治疗组患者3级腹泻发生率为3%，而对照组是l%o伊布替尼治疗组患者与对照组任何级别腹泻的至首次发作中位时间分别为21天（范围：0-708）和46天（范围：0-492），3级腹泻则分别是117天（范围：3-414）和194天（范围：11-325）。在报告腹泻的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有85%和89%的患者痊愈，15%和11%的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组任何级别腹泻从发作至痊愈的中位时间分别是7天（范围：1-655）和4天（范围：1-367），3级腹泻则是7天（范围：1-78）和19天（范围：1-56）。不到1%的受试者因腹泻终止伊布替尼治疗，而对照组为0%。

视觉障碍

在随机对照试验（n=1605；805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为14.8个月，800例对照组患者为5.6个月）中，伊布替尼治疗组中11%的患者出现任何级别的视物模糊和视力下降（1级有10%，2级有2%，无土3级事件），对照组为6%（1级有6%，2级和3级＜1%）。伊布替尼治疗组患者与对照组至首次发作中位时间分别为91天（范围：0-617）和100天（范围：2-477）。在报告视觉障碍的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有60%和71%的患者痊愈，40%和29%的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组受试者相比，从发作至痊愈的中位时间分别为37天（范围:1-457）和26天（范围:1-721天）。

在中国患者中的临床研究经验

在160例既往经治的CLL或SLL患者（其中包括36例17p缺失的CLL患者）中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III期研究（PCI-32765CLL3002）。患者按2:1的比例随机分配接受伊布替尼或利妥昔单抗，其中，中国入组的患者占82%。

下文表13和14所述不良反应和实验室异常反映了研究PCL32765CLL3002中128例中国患者的安全性数据，伊布替尼和利妥昔单抗的中位用药时长分别为12.6和4.6个月。

上市后经验

在伊布替尼获批后用药期间识别了下列不良反应。鉴于这不良反应来源于自发报告且报告人群数量未知，因此无法可靠估计其频率或确定不良反应与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：室性快速性心律失常（包括多个术语，包括致死性结局事件）

肝胆系统疾病：肝衰竭，包括急性和/或致死性事件、肝硬化

呼吸系统疾病：间质性肺疾病（包括死亡结果的事件）（包括多个术语）

代谢和营养类疾病：肿瘤溶解综合征（见【注意事项】）

免疫系统疾病：速发过敏反应性休克、血管性水肿、尊麻疹

皮肤和皮下组织类疾病：Stevens-Johnson综合征（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多个术语）

感染：乙型肝炎再激活

神经系统疾病:周围神经病

出血

使用伊布替尼治疗的患者曾发生致死性出血事件。3%的患者发生过上3级出血事件（颅内出血［包括硬膜下血肿］、胃肠出血、血尿和术后出血）。临床试验中1124例接受伊布替尼治疗的患者中0.3%发生致死性出血事件。接受伊布替尼治疗的患者中44%发生了不同级别的出血事件，包括青肿和淤点。

尚未充分了解出血事件的机制。

伊布替尼可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体征。在一项体外血小板功能研究中，观察到伊布替尼对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。伊布替尼与抗凝血或抗血小板药物合用会增加大出血的风险。观察到使用抗凝血药物后发生大出血的风险高于抗血小板药物。在与伊布替尼合并使用前，应考虑抗凝血或抗血小板治疗的风险和获益。治疗开始后应监测体征和症状。应避免使用补充剂（如鱼油和维生素E制剂）。

根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停伊布替尼至少3-7天（参见【临床试验】）。

感染

使用伊布替尼治疗时曾发生致死性和非致死性感染（包括脓毒症、细菌、病毒和真菌感染）。临床试验中1124例接受伊布替尼治疗的患者中24%发生≥3级感染（参见【不良反应】）。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。接受伊布替尼治疗的患者曾发生进行性多灶性脑白质病（PML）和肺砲子菌肺炎（PJP）。监测并评估患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。

血细胞减少

根据实验室检测，接受伊布替尼单药治疗的B细胞恶性肿瘤患者曾发生治疗期间的3级或4级血细胞减少，包括中性粒细胞减少症（23%）、血小板减少症（8%）和贫血（3%）。

每月监测一次全血细胞计数。

间质性肺疾病

接受伊布替尼治疗的患者曾报告了间质性肺疾病。监测患者是否有提示间质性肺疾病的肺部症状。如果症状发生，暂停本品治疗进行适当的间质性肺疾病治疗。如果症状持续存在，考虑本品治疗的获益风险，进行适当的剂量调整。

心律失常

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中曾报告房颤、房扑以及室性心动过速，包括一些致死性事件，尤其在有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者中。临床上应定期监测所有患者是否发生心律失常。出现心律不齐症状（例如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难）的患者应进行临床评价，根据指征进行心电图（ECG）检查。

出现室性心动过速的体征和/或症状的患者应暂停本品并在可能重新开始治疗前应进行全面的临床获益/风险评估。

原有房颤且需抗凝治疗的患者应考虑采用伊布替尼之外的其他CLL治疗。应对伊布替尼治疗期间出现房颤的患者充分评估其血栓栓塞疾病的风险。对于评估为高风险且不适合使用伊布替尼之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。

白细胞淤滞

伊布替尼治疗的患者中报告了个别的白细胞淤滞病例。循环淋巴细胞计数过高（＞400,000/mcL）可能增加风险。考虑暂停使用伊布替尼。应密切监测患者。视临床表现给予包括补水和/或白细胞去除术在内的支持治疗。

高血压

临床试验中接受伊布替尼治疗的1124例患者中12%曾发生过高血压，5%的患者发生3级或以上高血压，中位至发病时间为5.9个月（范围：0.03-24个月）。对接受本品治疗的患者监测血压，并在本品治疗期间视情况开始使用或调整降压药。

继发恶性肿瘤

临床试验中接受伊布替尼治疗的1124例患者中10%曾发生其他恶性肿瘤，包括非皮肤癌（4%）。最常见的继发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（6%）。根据随机对照3期临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001和MCL-3001）的汇总分析，非黑色素瘤皮肤癌在伊布替尼治疗组的发生率为6%，在对照组的发生率为3%。监测患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌。

肿瘤溶解综合征

使用伊布替尼治疗时己有少量肿瘤溶解综合征报告。应评估基线风险（如高肿瘤负荷）并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

乙肝病毒再激活

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中报告了乙型肝炎复发的病例。在公司申办的临床试验中，乙型肝炎病毒再激活的发生偶见（0.2%）。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。因此目前尚不确定伊布替尼对乙型肝炎病毒再激活的作用。应在开始伊布替尼治疗前确定乙型肝炎病毒（HBV）的状态。如果患者的HBV感染检测结果呈阳性，则建议咨询在乙型肝炎治疗领域具有专业经验的医生。如果患者的乙型肝炎血清学检测结果呈阳性，则应在治疗开始前咨询肝病专家，且应根据当地医疗标准监测并控制患者的病情，防止乙型肝炎复发。

对驾驶及操作机械能力的影响

使用伊布替尼的部分患者报告过疲乏、头晕和乏力，评估患者的驾驶或操作机器能力时应考虑该因素。

请置于儿童不易拿到处。

CYP3A抑制剂对伊布替尼的影响

多次给予酮康哩（强效CYP3A抑制剂）合并给药会使伊布替尼的C_max增加29倍，AUC增加24倍。多次给予伏立康哇（强效CYP3A抑制剂）合并给药会使伊布替尼的稳态C_max增加6.7倍，AUC增加5.7倍。进食状态的模拟显示泊沙康哩（强效CYP3A抑制剂）可使伊布替尼的AUC增加3倍至10倍。

多次给予红霉素（中效CYP3A抑制剂）合并给药会使伊布替尼稳态C_max增加3.4倍，AUC增加3倍。

CYP3A诱导剂对伊布替尼的影响

与利福平（强效CYP3A诱导剂）合用会使伊布替尼的C_max下降13倍以上，AUC下降10倍以上。模拟结果显示，依法韦仑（中效CYP3A诱导剂）可使伊布替尼的AUC值下降3倍。

伊布替尼对CYP底物的影响

体外研究表明釆用临床剂量时，伊布替尼和PCI-45227不太可能抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A的活性。釆用临床剂量时，伊布替尼和PCI-45227不太可能诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A的活性。

伊布替尼对转运蛋白底物的影响

体外研究表明，采用临床剂量时伊布替尼可能抑制BCRP和P-gp转运。伊布替尼与治疗窗窄的口服P-gp或BCRP底物（例如地高辛、甲氨蝶吟）合用，可能会增加后者的浓度。

套细胞淋巴瘤

试验PCYC-1104-CA

一项开放性、多中心、单组试验（PCYC-1104-CA）中评价了伊布替尼治疗111例既往接受过至少一种治疗的MCL经治患者的安全性和疗效。患者中位年龄是68岁（范围：40-84岁），77%是男性，92%是高加索人。基线时，89%的患者基线ECOG体能状态评分是0或1。距诊断后的中位时间是42个月，既往治疗的中位数是3（范围：1-5次治疗），其中11%的患者既往接受过干细胞移植。基线时，39%的患者至少有一个肿瘤≥5cm，49%的患者发生骨髓浸润，54%的患者在筛选时有结外浸润。

患者每日一次口服560mg伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估肿瘤缓解。这项研究中的主要终点是研究者评估的总体缓解率（ORR）。服用伊布替尼后的缓解情况见表15。

独立审查委员会（IRC）对成像扫描进行了独立的阅片和解释。IRC审查结果显示ORR为69%。

中位至缓解时间为1.9个月。

试验MCL-3001

一项随机、III期、开放性、多中心临床试验MCL-3001评估了伊布替尼对既往至少接受了一种治疗的MCL患者的安全性和疗效，入组了280例受试者。受试者按1:1的比例随机分配至治疗组，接受伊布替尼口服560mg每日一次给药，共21天，或在第1周期第1、8、15天接受Temsirolimus 175mg静脉给药，之后每个21天周期的第1、8、15天接受75mg静脉给药。两组的治疗一直持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。中位年龄为68岁（范围：34-88），其中74%为男性，87%为高加索人。自诊断后的中位时间为43个月，既往治疗的中位数为2次（范围：1-9次），包括51%既往接受过高剂量化疗，18%既往接受过硼替佐米治疗，5%既往接受过来那度胺治疗，24%既往接受过干细胞移植。基线时，53%的受试者出现巨大肿瘤（≥5cm），21%的受试者简化MIPI分值为高危，在筛选时，60%的受试者患有淋巴结外疾病，54%的受试者有骨髓浸润。

根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准由IRC评估无进展生存期（PFS）=研究MCL3001的疗效结果见表16，PFS的Kaplan-Meier曲线见图1。

接受伊布替尼治疗的受试者中，仅有小部分较Temsirolimus发生了具有临床意义的淋巴瘤症状恶化（27%vs.52%），且伊布替尼较Temsirolimus至症状恶化更为缓慢（HR0.27，p<0.0001）。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

一项非对照试验和四项随机、对照试验证实了伊布替尼治疗CLL/SLL患者的安全性和疗效。

试验PCYC-1102-CA

在51例经治CLL/SLL患者中进行了一项开放性、多中心试验。患者的中位年龄为68岁（范围：37-82岁）距诊断后的中位时间为80个月，既往治疗的中位数为4次（范围：1-12次）。基线时，39.2%的患者Rai分期为IV期，45.1%有至少一个肿瘤≥5cm，35.3%的患者存在17p染色体缺失，31.4%存在11q缺失。

每日一次口服420mg伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。独立审查委员会根据修订版国际工作组CLL标准评估ORR和DOR。ORR为64.7%（95%CI:50.1%；77.6%），均为部分缓解。无患者达到完全缓解。DOR的范围为3.9-24.2+个月。未达到中位DOR。

试验PCYC-1112-CA

在经治CLL或SLL患者中进行了一项伊布替尼与奥法木单抗对照的随机、多中心、开放性III期试验。患者（n=391）按照1:1的比例随机分至两组，其中一组给予伊布替尼每日剂量为420mg，直到疾病进展或出现不耐受毒性；另一组给予奥法木单抗，初始剂量为300mg，给药1周之后每周剂量为2000mg，共给药7次，随后每4周给药一次，共给药4次。57例随机分配至奥法木单抗组的患者在疾病进展后交叉接受伊布替尼治疗。患者的中位年龄为67岁（范围：30-88岁），其中68%是男性，90%是高加索人。所有患者的基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。试验入组了373例CLL患者和18例SLL患者。距诊断后的中位时间为91个月，既往治疗的中位数为2次（范围：1-13次）。基线时，58%的患者有至少一个肿瘤≥5cm。32%的患者有17p缺失。

试验PCYC-1112-CA的疗效结果见表17，独立审查委员会（IRC）根据IWCLL标准评估的PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分别见图2和图3。

a两组均未达到中位OS

b由IRC评估。所有患者均达到部分缓解；尚无患者达到完全缓解。

试验PCYC-1112-CA中有17p缺失的CLL/SLL

试验PCYC-1112-CA入组了127例有17p缺失的CLL/SLL患者。患者的中位年龄为67岁（范围：30-84岁），其中62%是男性，88%是高加索人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。由IRC评估PFS和ORR。17p缺失的CLL/SLL患者的疗效结果见表18。

试验PCYC-1115-CA

在年龄±65岁的CLL或SLL初治患者中进行了一项随机、多中心、开放性研究，比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。患者（n=269）按1:1的比例随机接受伊布替尼（每日420mg，直至疾病进展或不耐受毒性）或苯丁酸氮芥（起始剂量为0.5mg/kg，在各28天周期的第1和15天给药，最多治疗12个周期，可根据患者个人的耐受程度将剂量增至0.8mg/kg）。

入组患者的中位年龄为73岁（范围:65-90岁），63%为男性，91%为白人。91%的患者基线ECOG体能状态评分为0或1，9%的患者评分为2。试验入组了249例CLL患者和20例SLL患者。基线时，20%的患者有llq缺失。开始CLL治疗的最常见原因包括：进行性骨髓衰竭（38%）；表现为贫血和/或血小板减少症、进行性或有症状的淋巴结病（37%）、进行性或有症状的脾肿大（30%）、疲乏（27%）和盗汗（25%）。

中位随访时间28.1个月中，观察到32例死亡事件（伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗组中分别为11例（8.1%）和21例（15.8%））。41%的患者从苯丁酸氮芥组转到伊布替尼治疗组，ITT人群（意向治疗人群）的总体生存分析获得具有统计学意义的HR0.44（95%CI（0.21，0.92）），预计伊布替尼治疗组和苯丁酸氮芥组2年生存率分别为94.7%（95%CI（89.1，97.4））和84.3%（95%CI（76.7，89.6））□试验PCYC-1115-CA的疗效结果见表19。IRC根据IWCLL标准评估的PFS的Kaplan-Meier曲线见图4。

试验CLL-3001

在既往经治CLL/SLL患者中进行了伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）与安慰剂联合BR的一项随机、多中心、双盲的3期研究。患者（n=578）按1:1的比例随机接受伊布替尼（每天420mg）或安慰剂与BR联合给药，直到疾病进展，或出现不可接受的毒性。所有患者接受BR最多6个周期（每个周期28天）。苯达莫司汀以70mg/m²的剂量静脉输注30分钟给药，第1个周期在第2和3天，第2-6个周期为第1天和第2天。利妥昔单抗在第一个周期第1天以375mg/m²的剂量给药，在第2个到第6个周期的第1天以500mg/m²的剂量给药。

患者的中位年龄是64岁（范围：31-86岁），66%为男性，91%为白人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。自诊断之日起的中位时间为5.9年，治疗前的中位治疗次数是2（范围：1-11次）。在基线，56%的患者至少有一个肿瘤＞5cm，26%的患者有11q缺失。

试验CLL-3001的疗效结果见表20。PFS的Kaplan-Meier曲线如图5所示。

亚太临床研究PCI-32765CLL3002

在既往经治CLL或SLL患者中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III期研究。患者（N=160）按2:1的比例随机分配接受伊布替尼（420mg，每日1次，直至疾病进展或出现不耐受的毒性）或利妥昔单抗（起始剂量为375mg/m²，给药1周后剂量调整为500mg/m²，每2周1次，给药3次，之后每4周1次，给药4次）。利妥昔单抗组26/54例（48.1%）患者出现疾病进展后交叉接受了伊布替尼治疗。中位年龄为66岁（范围：21-87岁），男性占71%，中国患者占85%-所有患者的基线ECOG体能状态评分均为0或1。试验总计入组了151例CLL患者和9例SLL患者。距诊断后的中位时间为41个月，既往治疗的中位数为2（范围：1-14次）。基线时，43.8%的患者有至少1处肿瘤≥5cm。22.5%的患者（36例，其中中国患者26例）有17p缺失。

研究者根据IWCLL标准对无进展生存期（PFS）进行了评估，结果显示死亡或进展风险降低了约82%。尽管进行了交叉治疗，但总生存期（OS）分析仍显示出伊布替尼组较优的趋势（风险比[HR]=0.38）。该研究的疗效结果参见表 21。

PFS结果显示所有亚组分析中（包括年龄、性别、筛选时Rai分期、日票吟类治疗耐药、17p缺失、基线ECOG评分、既往治疗线数和llq缺失）均得出与整体人群分析一致的结果：伊布替尼治疗组相比于利妥昔单抗组PFS延长。

华氏巨球蛋白血症（WM）

两项单臂试验和一项随机对照试验证实了伊布替尼治疗WM患者的安全性和疗效。

研究1118和研究1127单药治疗组

研究PCYC-U18E-CA（即研究1118）是一项开放性、多中心的单臂试验，在63例既往经治WM患者中评估了伊布替尼的安全性和疗效。入组患者的中位年龄为63岁（范围：44-86岁），其中76%是男性，95%是高加索人。所有患者的基线ECOG体能状态评分为0或1。自诊断至入组的中位时间为74个月，既往治疗的中位数为2次（范围：1-11次）。基线时，中位血清IgM值为3.5g/dL（范围：0.7-8.4g/dL）。

受试者每日一次口服伊布替尼420mg，直至疾病进展或出现不耐受毒性。研究者和独立评估委员会（IRC）使用WM国际工作组标准评估缓解。IRC评估的缓解（定义为部分缓解或更佳的缓解）结果见表22。

中位至缓解时间为1.2个月（范围：0.7-13.4个月）。

研究1127单药治疗组包括31例既往接受含利妥昔单抗方案治疗失败的WM患者，均接受了伊布替尼单药治疗。中位年龄为67岁（范围：47-90岁）。81%的患者基线ECOG体能状态评分为0或1，19%的患者ECOG体能状态评分为2。既往治疗的中位数为4（范围：1-7种治疗）。研究1127单药治疗组的缓解率为71%（CR是0%，VGPR是29%，PR是42%）。研究的中位随访时间为34个月（范围：8.6+至37.7个月），尚未达到中位缓解持续时间。

研究1127

在初治或经治WM患者中开展了研究1127（一项在华氏巨球蛋白血症受试者中评价伊布替尼或安慰剂联合利妥昔单抗的随机、双盲、安慰剂对照、III期研究）。患者（n=150）按1:1的比例随机接受伊布替尼（每天420mg）或安慰剂与利妥昔单抗联合给药，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。第1至4周利妥昔单抗375mg/m2每周一次，连续4周；之后第17至第20周给予第二个疗程利妥昔单抗，每周一次，连续4周。主要疗效结果指标是由IRC评估的无进展生存期（PFS），其他疗效结果指标包括缓解率。

患者的中位年龄为69岁（范围：36-89岁），66%为男性，79%为高加索人。91%的患者基线ECOG体能状态评分为0或1，7%的患者中ECOG体能状态评分为2。45%是初治患者，55%是经治患者。在经治患者中，既往治疗的中位数为2（范围：1-6种治疗）。基线时血清IgM中位值为3.2g/dL（范围：0.6-8.3g/dL），77%的患者存在MYD88 L265P突变，13%的患者无此项突变，9%的患者无法评估突变状态。

研究1127的IRC评估疗效结果见表23，PFS的Kaplan-Meier曲线见图6。

一项探索性分析显示，伊布替尼+利妥昔单抗组65%的患者和安慰剂+利妥昔单抗组39%的患者获得血红蛋白持续改善（定义为在未输血或采用生长因子支持治疗的情况下，较基线时增加N2g/dL且至少持续8周）。

淋巴细胞增多症

伊布替尼单药治疗后，会出现可逆的淋巴细胞计数升高（即，较基线增加≥50%，绝对计数高于5000/mcL），常伴有肿大淋巴结的缩小，这一症状见于伊布替尼单药治疗的大多数（66%）CLL/SLL患者。在伊布替尼治疗的部分MCL患者（35%）中也观察到了这一作用。所观察到的这一淋巴细胞增多症是伊布替尼的药理作用之一，在无其他临床发现的情况下，不应视为疾病进展。使用伊布替尼治疗这两种类型的疾病时，淋巴细胞增多症通常发生于治疗的最初1个月内，MCL患者通常在8周（中位值）内恢复，CLL/SLL患者通常在14周（中位值；范围：0.1-104周）内恢复。

在伊布替尼治疗的WM患者中未见淋巴细胞增多症。

伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗时，引起淋巴细胞增多症较为罕见（伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为7%vs.安慰剂联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为6%）。

对QT/QTc间期和心脏电生理学的作用

单次给予伊布替尼的3倍剂量最大推荐剂量（1680mg）未岀现具有临床意义的QT间期延长。

遗传毒性

伊布替尼Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验（剂量达2000mg/kg）结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠于交配前4周、交配期间直至试验结束，雌性大鼠于交配前2周直至妊娠第7天（GD7），每日经口给予伊布替尼，剂量达100mg/kg（相当于人体等效剂量16mg/kg）时，未见对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能力的影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予伊布替尼10、40、80mg/kg/天，伊布替尼80mg/kg/天引起大鼠内脏畸形（心脏和大血管），胚胎吸收和着床后丢失增加，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于MCL患者560mg/天剂量时体内暴露量的14倍，相当于CLL/SLL或WM患者420mg/天剂量时体内暴露量的20倍；伊布替尼40mg/kg/天及以上剂量引起大鼠胎仔体重减轻，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于MCL患者560mg/天剂量时体内暴露量的6倍。妊娠兔在器官形成期经口给予伊布替尼5、1545mg/kg/天。伊布替尼15mg/kg/天及以上剂量引起兔胎仔骨骼变异（胸骨融合），45mg/kg/天引起胚胎吸收和着床后丢失增加。伊布替尼15mg/kg/天在兔体内的暴露量（AUC）大约相当于MCL患者560mg/天剂量时体内暴露量的2倍，相当于CLL/SLL或WM患者420mg/天剂量时体内暴露量的2.8倍。

致癌性

在为期6个月的Tg.rasH2转基因小鼠致癌性试验中，经口给予伊布替尼达2000mg/kg/天，未见致癌性。在此剂量下雄性和雌性动物体内的暴露量分别约为人560mg/天剂量下暴露量的23倍和37倍。

化学名称：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮

化学结构式：

分子式：C₂₅H₂₄N₆O₂

分子量：440.50